标准化核酸纳米粒子免疫学评价的新测试方法

治疗性核酸——实验室创建的 DNA 或 RNA 片段，设计用于阻断或修饰基因、控制基因表达或调节其他细胞过程——是一个有前途但仍在新兴的生物医学治疗领域，已经有几种药物在使用，许多更多在试验中。核酸纳米颗粒 (NANP) 是一种可编程的组装，专门由核酸制成，其中许多治疗性核酸序列以特定的结构嵌入其结构中，设计用于同时包装和递送多种细胞间或细胞外治疗，以引起多重，治疗作用人体细胞。

也许可以预见，对于一类新药来说，这种有前途的新治疗形式在临床试验中经常遇到困难。反复出现的问题使许多正在开发的产品无法获得批准使用，并对继续研究产生了令人沮丧的影响。这些困难中的首要问题是响应于基于 NANP 的制剂的递送的不良免疫反应。

在Nature Protocols的一篇论文中，来自 Frederick 国家癌症研究实验室的纳米技术研究人员 Marina Dobrovolskaia 和来自北卡罗来纳大学夏洛特分校的 Kirill Afonin 描述了可复制协议的开发，该协议可准确评估不同NANPs 用于递送治疗性核酸。

“由于免疫毒性，所有药物中有 10% 到 20% 在临床试验期间被撤回——核酸疗法也不例外，”Afonin 说，除其他外，他的研究重点是 NANP 的发展和了解对 NANP 的免疫反应。“这对于 NANP 尤其如此，因为核酸的治疗用途是一个相对年轻的领域。”

“NANP 有许多未知的免疫特征，可能会阻止它们进入临床试验。这会抑制该领域的研究，因为研究人员知道，在花费数十亿美元的测试费用后，您可能仍然会因不良免疫反应而导致药物失败在试验中，”他指出。“所以，这是关键：我们如何在将药物放入患者体内之前仔细预测药物的免疫刺激?”

论文中提出的协议是一个详细的分步过程，用于评估任何给定的 NANP 设计在施用于人类时的炎症特性，使用人类外周血单核细胞(“白细胞”)作为测试模型。论文中进行的体外实验使用了从 100 多名健康人类捐献者的血液中新鲜提取和分离的细胞，但该论文指出，只要三个捐献者就足以解释免疫细胞的个体遗传多样性。

“为了在我们的研究中获得广泛的样本，我们使用了 100 多名捐献者，并且血液是在一年中的不同时期抽取的，因此它是一个非常异质的血细胞池，”Afonin 指出。

“这个协议是可复制的，它使用最准确的模型，”他说。“它比动物模型更能预测细胞因子风暴，坦率地说，这是惊人的。这也让更多研究人员负担得起，因为他们不必与动物一起工作。”

用于评估人类对不同粒子设计的免疫反应的可靠且准确的标准化方案对于支持 NANP 的研究具有重要价值，该论文认为：“为了进一步推进 NANP 从实验室到临床的转化，该领域非常重要。需要可靠的实验方案来评估这些新型纳米材料的安全性和有效性。”

“这很重要，因为有数百名研究人员在研究 NANP，每个人都有自己喜欢的配方，”Afonin 说。“问题是他们都使用不同的协议。当你阅读他们的出版物时，很难说哪种配方更好，因为他们测试它们的条件完全不同——没有和谐。”

虽然毒性免疫反应可能会阻止特定的 NANP 设计进入临床试验，但该论文指出，在某些疗法中，由某些 NANP 引起的某些特定免疫反应实际上可能是有用和需要的。

该方案测量细胞免疫反应的定量性质——免疫反应的规模——以及它的定性性质——免疫反应引起的确切类型的化学反应。

“这里测量的‘质量’是对特定 NANP 的反应会产生什么样的干扰素或细胞因子，”他说。“质量和数量都是至关重要的问题。有时免疫反应还不错或不受欢迎——通过使用此协议，我们可以评估特定 NANP 的免疫反应的质量和数量，以便将其用作疫苗佐剂， 例如。”

Afonin 相信该协议会产生高度准确的结果，因为在其设计中进行了广泛的实验。

Afonin 强调说：“该协议的步骤已经经过深思熟虑并针对 60 多种不同的 NANP 设计进行了验证，这些设计是由我的实验室和该领域的其他人生成的——这是一个非常有代表性的样本。” “我们的目标是协调测试并做出一些将成为未来研究里程碑的事情。”

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