进化时间旅行揭示酶的起源和未来可能的设计

“过去、现在和未来之间的区别只是一种顽固的幻觉，”阿尔伯特爱因斯坦写道。也许这在蛋白质进化中最为明显，在今天不同物种中存在相同酶的过去和现在版本，对未来的酶设计产生影响。现在，研究人员使用进化“时间旅行”来了解酶如何随时间进化，从地球上最古老的生物之一到现代人类。

研究人员今天将在美国化学学会 (ACS) 秋季会议上展示他们的结果。

“如果一个人住在今天的罗马，他们可能想了解古罗马以更好地了解他们是谁，”该项目的首席研究员 Magnus Wolf-Watz 博士说。“以同样的方式，我们可以回顾更古老的酶形式，以了解这些蛋白质今天是如何工作的，以及我们将来如何设计新版本。”

瑞典于默奥大学的 Wolf-Watz 回顾了大约 2 到 30 亿年前的原始生物，即古细菌。这些今天仍然存在的单细胞生命形式具有原核生物(没有细胞核的细菌)和真核生物(细胞内有细胞核的植物、动物和真菌等生物)的特征。2015 年发现的一种古细菌分支，被称为 Asgard 门，包含与真核细胞最接近的已知祖先。已经确定了四种类型的 Asgard 古菌，包括在大西洋深处的热液喷口中发现的 Odin 古菌。

Odin 古细菌有一种叫做腺苷酸激酶 (AK)的酶，它也存在于原核生物和真核生物中。Wolf-Watz 之前研究了这种酶的两种人类类型，AK1 和 AK3。两者对于维持细胞中的能量平衡都很重要，但 AK1 位于细胞质中，它将磷酸基团从三磷酸腺苷(ATP，细胞中的主要能量载体)转移到单磷酸腺苷 (AMP)。相比之下，AK3 位于线粒体内，在那里它将磷酸基团从三磷酸鸟苷(GTP，一种类似于 ATP 但具有不同作用的分子)转移到 AMP。

Wolf-Watz 的团队使用 X 射线结晶和核磁共振波谱研究了 AK1 和 AK3 的结构，发现虽然这两种酶非常相似，但它们在一个短环区域有细微的差异，导致 AK1 更喜欢 ATP 和 AK3更喜欢 GTP。“现在我们可以使用任何 AK 酶，查看该环的结构，并预测它是使用 ATP 还是 GTP，”Wolf-Watz 说。下一步是检查更古老版本的 AK 酶——来自奥丁古细菌——以了解 AK1 和 AK3 如何进化为偏好不同的核苷酸底物。

研究人员纯化了 AK 古菌并确定了其结构。他们发现，在古细菌酶中，对于区分 ATP 和 GTP 很重要的环要长得多，并且它具有可以结合任一核苷酸的化学基团。“我们发现的是人类 AKs 的早期祖先，它包含两种能力——它可以同时使用 ATP 和 GTP，”沃尔夫-瓦茨说。“在进化过程中，根据它所在的细胞区室，它变得专门针对一个或另一个变得特定。” 古细菌 AK 实际上可以使用所有天然存在的三磷酸核苷酸 (NTP)。“我们发现了一种通用的 NTP 结合基序，它可能成为未来新型酶设计的基石，”沃尔夫-瓦茨说。

古菌 AK 含有酶的三个拷贝(称为三聚体)，它们通过螺旋结构相互结合。在人类 AK 中，该区域的突变使酶拷贝无法相互粘连。独立运作的人类酶的活性几乎高出 1,000 倍。Wolf-Watz 说，三聚体在热液喷口的极端环境中可能更稳定，但人类酶可能已经用这种热稳定性换取了更高的活性，这在较冷的环境中很重要。

接下来，研究人员希望设计可用于有机合成或药物开发的新型酶。他们还想检查来自奥丁古细菌的其他酶，并研究它们可能是如何进化的。“我们研究了一种酶并做出了这个奇妙的发现，”沃尔夫-瓦茨说。“当然，还有更多东西要找。这就像我们在挖宝箱一样。”

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